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早发性卵巢功能不全诊断及遗传学进展

时间:2019-05-27 21:42来源:未知 作者:admin 点击:
早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或月经稀发至少4个月)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征,间隔

  早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或月经稀发至少4个月)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征,间隔>4周连续2次FSH>25U/L。POI病因复杂,包括遗传因素、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等,约50%~70%的POI病因尚不明确。

  1.1 诊断标准 年龄40 岁,出现停经或月经稀发至少4个月,并连续2次间隔 4 周以上的FSH25U/L可诊断为POI。

  1.2 临床表现 POI患者常出现月经改变,主要表现为停经或月经稀发,部分患者有潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠不佳、情绪改变、注意力不能集中、尿频、性欲低下、乏力等雌激素缺乏症状,其临床症状的严重程度各不相同。年轻患者症状较轻,手术导致的医源性POI患者通常症状较重,持续时间更长;有些POI患者没有任何症状。此外,有研究表明,与自然绝经女性相同,POI患者易发生骨质疏松、血脂异常、血压波动及心血管疾病。

  1.3 其他指标 抗苗勒管激素(AMH)水平的下降可辅助诊断POI,因为AMH可间接反映卵巢内的卵泡数量,是卵巢储备更直接的指标。另外,经阴道超声检查卵巢的大小及窦卵泡数目也作为评估和诊断POI的重要指标之一。腹腔镜检查和卵巢活检等在POI诊断中有一定价值,但尚未被广泛应用。

  2.1 染色体异常 染色体异常是POI主要病因之一。POI患者中,染色体异常在原发性闭经中占50%,继发性闭经中占13%。研究表明,10%~12%的POI患者存在染色体异常,其中94%为X染色体异常(X染色体结构异常或X染色体非整倍体)。1条性染色体全部缺失(45,XO)或部分缺失,为特纳综合征;少数患者为多X染色体,往往表现为POI伴有智力低下;少数POI患者存在Y染色体,性腺肿瘤的发生风险会增加,应尽早切除其性腺。由于女性卵巢功能的正常发挥依赖于2条结构正常的X染色体,POI患者X染色体短臂(Xp)缺失经常涉及短臂近端Xp11.2~p22.1,提示该区域对卵巢功能具有重要作用。通过对X染色体长臂(Xq)缺失及X-常染色体易位的研究,显示Xq上存在维持卵巢正常功能的关键区域Xq13.3~ q26/q27,该区域分别被命名为POF1(Xq26~q28)和POF2(Xq13~q21),大多数平衡易位断裂点位于POF2区域。

  关于脆性X智力低下基因(FMR1)前突变(premutation)与POI发生之间的关系,一般认为,FMR1 基因的三核苷酸重复序列CGG在正常人群中为8~50拷贝数的前突变,当CGG达到200~1000拷贝数的全突变时可导致智力障碍,发生脆性X综合征。如携带前突变为55~200拷贝数的女性POI的发病风险增加13%~26%,但一般不会有智力异常。

  常染色体异常与POI发生的相关性研究较少,目前仍未确定。如半乳糖血症为先天性常染色体异常疾病,与 POI发生的高风险性有一定关系。既往有报道13、14、18、21号染色体三体及相互易位的患者,但仍未确定其为POI的致病基因。因此,目前并不推荐POI患者行常染色体基因突变的筛查,除非有证据支持的特异性突变,如睑裂狭小-内眦赘皮-上睑下垂综合征(blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome,BPES)。

  2.2 POI相关基因突变 一系列与POI有关的基因突变可能与其发病存在相关性,包括卵泡发育特异性转录因子(如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2 基因)、卵泡发育的相关转化生长因子[如BMP15、GDF9、抑制素A(INHA)基因]、激素合成的相关基因(如FSH、FSHR、LH、LHR基因)等。

  NR5A1基因编码类固醇生成因子SF1,在卵巢类固醇生成、卵泡生长成熟过程中发挥重要作用,突变率约1.4%~3.8%。同一杂合NR51A基因变异可以由46,XX的POI或生育力正常的女性传递给男性子代,类似于X连锁显性遗传模式,提示对POI患者行NR5A1基因突变筛查,有利于散发型POI的遗传咨询和生育指导。NOBOX系卵母细胞特异性的同源核转录因子,NOBOX突变影响同源盒结构域与DNA结合元件结合,或影响NOBOX对下游调控基因GDF9的转录激活,NOBOX基因突变导致POI发生具有种族异质性。FOXL2基因是叉头转录因子家族重要成员,可调节卵巢颗粒细胞的增殖分化和类固醇生成,近期国内学者研究发现,FOXL2基因的一种新的杂合插入/缺失突变(c.19_95del,a 77-bp deletion)与家系BPES及POI发生相关。

  BMP l5、GDF9及INHA均为转化生长因子β超家族成员,调节颗粒细胞的生长分化,参与卵泡发育。研究报道,BMP15突变发生率约为1.5%~15%,多数突变位于蛋白前区域,导致BMP15蛋白生物活性降低,继而影响卵泡发育,与POI发生有关。GDF9基因突变率为1.4%,主要影响蛋白前区域的编码序列,可参与POI的发生。关于POI与INHA基因之间的关系目前国内外研究结果尚不一致。我们进行的一项Meta分析结果显示,BMP15 538GA基因突变与卵巢早衰发病风险的增加密切相关,INHA 769GA突变(亚洲人种)与卵巢早衰发病风险的增加相关,而INHA 124AG多态性却可能使卵巢早衰的发生风险下降。

  近年来研究发现,减数分裂基因的变异与POI的发生关系密切,如减数分裂过程中发生异常,可导致流产、出生缺陷、不孕等,这其中可能存在引起卵细胞发育异常的基因突变。目前文献报道的与POI相关的减数分裂基因有HFM1、MCM9、MCM8、STAG3、SYCE1、DMC1、MSH5、SPO11等基因。HFM1基因编码DNA解螺旋酶,2013年Wang等对一中国汉族POI家系进行全外显子测序分析发现,1对姐妹POI患者同时存在HFM1基因的复合杂合突变,随后的小样本散发性POI患者中又发现1例患者同样存在HFM1基因的复合杂合突变,在扩大样本量的研究中进一步证实了POI与HFM1突变(9/138)的关系密切。

  MCM8与MCM9在双链断裂修复、复制叉的维持、DNA损伤修复中起着重要的作用。基础动物实验研究显示,Mcm9-/-小鼠卵巢内完全缺乏卵母细胞。在几个原发闭经的家系中发现患者存在MCM9基因的纯合突变,然而在109例散发性POI患者中,并未发现MCM9基因纯合突变。Mcm8-/-小鼠卵泡发育至初级卵母细胞时就发生停滞,成年期卵巢中不能观察到卵泡,且易并发卵巢腺瘤。在几个家系的研究中,亦发现MCM8基因突变与闭经、POI相关,但该基因与POI发生的具体关系尚未阐明,有待进一步研究。

  STAG3基因则是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一,在姐妹染色单体正确连接中起关键作用。有研究发现,Stag3-/-的小鼠卵母细胞在1周龄时已耗竭。SYCE1在减数分裂早期染色体联合、交叉、重组中起重要作用,是联会复合体的组成部分,可能与POI的发生有关。有报道显示,纯合基因敲除SYCE1的小鼠表现为不孕,卵巢极小几乎不含卵母细胞。在89例POI患者中发现1例SYCE1基因突变;在1个近亲家系中,发现2例POI患者存在SYCE1纯合突变。最新Moriwaki等报道,通过对1个POI家系研究,发现RNA聚合酶Ⅱ(POLR2C)基因亚基杂合无义突变是POI发生的潜在病因。国内一篇关于ABO血型与卵巢储备功能Meta分析结果提示,ABO血型与血清FSH及AMH均无明显相关性。

  总之,尽管POI的遗传学病因进展较多,但因POI发病率较低及检测技术限制,目前多采用单种族、小样本、单个候选基因进行分析,研究结果在不同种族间差异较大甚至可能相悖,并且缺乏对相关基因功能的验证,仍待进一步研究证实。

  来源:吴洁,早发性卵巢功能不全诊断及遗传学进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(3):243-244页

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